Мышечные релаксанты в анестезиологии. Комбинированный наркоз с миорелаксантами Миорелаксанты для наркоза

Наркотические средства довольно быстро и легко вызывают потерю сознания и болевой чувствительности, но при этом не расслабляют в достаточной степени скелетную мускулатуру. Для получения достаточного мышечного расслабления, особенно при операциях в брюшной полости, приходится углублять наркоз до уровней III 2 -III 3 , давая больному значительное количество наркотиков.

В настоящее время известно, что, чем глубже наркоз, тем больший вред наносится организму. Поэтому при любой операции правильным считается тот наркоз, который проводится на поверхностном уровне, достаточном для полного выключения болевой чувствительности и сознания больного. В связи с необходимостью уменьшить количество основного наркотического средства появилась потребность в использовании веществ, обеспечивающих расслабление мышц. С этой целью в анестезиологии применяются мышечные релаксанты (курареподобные вещества) - средства, вызывающие расслабление скелетной мускулатуры и не оказывающие никаких серьезных осложнений.

Применение мышечных релаксантов, обеспечивающих идеальное расслабление поперечнополосатой мускулатуры, позволяет оперировать под поверхностным наркозом, при котором затрачиваются минимальные количества наркотических средств.

Кураре - растение, давно известное под названием «стрельного яда». Индейцы Южной Америки обнаружили, что животное, раненное стрелой, смазанной соком кураре, быстро умирает, но мясо его не становится при этом ядовитым. Позднее было установлено, что смерть этих животных наступает от асфиксии вследствие остановки дыхания.

В настоящее время в клиниках применяются специально приготовленные и очищенные препараты кураре. Механизм действия мышечных релаксантов заключается в том, что они временно препятствуют переходу возбуждения с нерва на мышцу в нервно-мышечном сочленении, то есть на нейромышечный синапс или на так называемые концевые пластинки. Они действуют на концевые пластинки только двигательных, но не чувствительных нервов и поэтому не вызывают потери болевой чувствительности.

Парализующее (расслабляющее) действие релаксантов на скелетную мускулатуру распространяется в определенной последовательности. Вначале расслабляется мускулатура головы и шеи, затем наступает расслабление мышц конечностей, туловища и в последнюю очередь парализуются дыхательная мускулатура, межреберные мышцы и диафрагма. Дыхание при этом на некоторое время останавливается, но дыхательный центр остается неповрежденным. Возвращение к норме происходит в обратном порядке.

Практически релаксант не является обезболивающим или снотворным средством. Без наркотического выключения сознания у больного релаксантами пользоваться нельзя.

В настоящее время в анестезиологии довольно четко определились границы использования мышечных релаксантов. Они применяются: 1) для облегчения интубации трахеи; 2) для применения искусственной вентиляции легких у больных, находящихся в состоянии наркоза, и 3) для проведения поверхностного наркоза с использованием сравнительно меньшего количества основного анестетика.

Наиболее практическое значение получили так называемые деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты. Деполяризующие релаксанты изменяют расположение ионов калия и натрия в нервно-мышечном сочленении и тем самым создают стойкую деполяризацию, то есть изменение электрического заряда, при котором невозможен переход возбуждения с нерва на мышцу.

Деполяризующие и недеполяризующие релаксанты

а) проведение легочной вентиляции при применении мышечных релаксантов

б) осложнения при использовании релаксантов

Дериваты стероидов

Атракурий

Таблица 2

Классификация миорелаксантов по механизму

2. Основные сведения о структуре и функции нейромышечного синапса

3. Механизм действия миорелаксантов

4. Влияние миорелаксантов на основные функциональные системы организма и обмен веществ.

5. Показания к применению миорелаксантов в анестезиологии и реаниматологии.

6. Характеристика основных препаратов, методика их применения

7. Контроль за нейромышечной проводимостью

8. Сущность декураризации и методика ее проведения

9. Осложнения, связанные с применением мышечных релаксантов, их профилактика и лечение

10. Перспективы использования миорелаксантов в военно-полевых условиях

Литература:

Преподаватель кафедры анестезиологии и реаниматологии

Введение

Еще в XVI в. стало известно, что южноамериканские индейцы используют для охоты и войны отравленные стрелы, яд которых - кураре - вызывает смерть из-за паралича дыхательных мышц.

После того, как в 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре во время анестезии, миорелаксанты быстро завоевали достойное место в арсенале анестезиологов и реаниматологов.

Открытие действующего начала кураре тубокурарина оказало огромное влияние на развитие анестезиологии и хирургии и позволило изучить механизм нейро-мышечной передачи.

1. Общая характеристика и классификация миорелаксантов по химической структуре и механизму действия

Миорелаксанты - это препараты, блокирующие нейромышечную передачу. Используются они для проведения контролируемой механической вентиляции легких, создания условий для работы хирургической бригады, особенно при операциях на органах груди и живота, для уменьшения внутричерепной гипертензии, снижения потребления кислорода, устранения дрожи, обеспечения неподвижности при некоторых диагностических манипуляциях, купирования судорожного синдрома и в ряде других случаев.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи по своей химической структуре похожи на ацетилхолин. Так, например, сукцинилхолин фактически состоит из 2-х молекул ацетилхолина (слайд). Недеполяризующие релаксанты скрывают свою подобную ацетилхолину структуру в виде кольцевых систем 2-х типов - изохинолиновой и стероидной (слайд). Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно.

Таблица 1(слайд).

Классификация миорелаксантов по химической структуре

По механизму действия миорелаксанты подразделяют на 2 класса: деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, миорелаксанты делят по продолжительности действия (слайд, таблица).

Таблица 2

Классификация миорелаксантов по механизму и длительности действия

Для того, чтобы разобраться с механизмом действия и применением современных миорелаксантов вспомним сначала, как осуществляется нейро-мышечная передача.

2. Основные сведения о структуре и функции нейро-мышечного синапса

На слайде представлена схематическая структура нейро-мышечного синапса. На подходе к мышечному волокну аксон теряет миелиновую оболочку и разветвляется на множество конечных веточек (терминалей). Поверхность каждой такой веточки, непосредственно прилежащая к мышце, называется пресинаптической мембраной и вместе с так называемой концевой пластинкой (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием) образует нейро-мышечный синапс.

Терминаль нерва содержит большое количество митохондрий и везикул с медиатором ацетилхолином. Между пре- и постсинаптическими мембранами находится пространство, заполненное гелем и называемое синаптической щелью.

Мембрана концевой пластинки (постсинаптическая мембрана) образует множественные складки. На постсинаптической мембране находятся н-холинорецепторы. Постсинаптическая мембрана в покое поляризована. Разница потенциалов наружной и внутренней поверхности мембраны (потенциал покоя) составляет 90 мВ.

Процесс нейро-мышечной передачи выглядит следующим образом. Приходящее по аксону возбуждение в виде потенциала действия активирует кальциевые каналы, способствуя вхождению кальция внутрь нервного волокна. Повышение концентрации кальция внутри терминали нерва приводит к слиянию везикулярной мембраны с мембраной нервного окончания и выбросу ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Далее ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открытию ионных каналов и переходу по градиенту концентрации Na и Ca внутрь клетки и выходу К из клетки. Быстрое перемещение Na внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны (за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поврехности мембраны), а возникший потенциал концевой пластинки при определенном количестве связанных с ацетилхолином рецепторов достигает такой величины, что распространяется на соседние участки мышечного волокна в виде потенциала действия, приводя к сокращению мышцы.

Ацетилхолин же быстро гидролизуется специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Молекулы фермента фиксированы в концевой пластинке в непосредственой близости от холинорецепторов.

Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца - реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.

Теперь можно поговорить и о механизме действия разных групп миорелаксантов.

3. Механизм действия миорелаксантов

А. Недеполяризующие релаксанты.

В низких дозах они действуют на никотиновые рецепторы как конкурентные антагонисты ацетилхолина. В больших дозах некоторые из препаратов этой группы проникают непосредственно в поры ионных каналов, еще больше ослабляя нейро-мышечную передачу. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду.

Б. Деполяризующие миорелаксанты.

Действуют в 2 фазы. Первая - деполяризующая, связана с действием сукцинилхолина, аналогичным ацетилхолину, с деполяризацией концевой пластинки. Более того, сукцинилхолин может проникать в ионные каналы, вызывая в них “мерцающие” изменения проводимости.

Для поддержания мышечного сокращения необходимы продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация. Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в каналы.

Кроме того, существует гипотеза, согласно которой на мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов (десенсибилизация, 2-я фаза блока). Это наблюдается при введении большой дозы сукцинилхолина.

Следует подчеркнуть, что полностью механизм действия миорелаксантов не выяснен до сих пор. Исследования, начатые Г. Гриффитом в 1942 г., продолжаются.

4. Влияние миорелаксантов на основные функциональные системы организма и обмен веществ

Как указывалось выше, миорелаксанты в силу своей химической структуры неспособны проникать в ЦНС, поэтому влияния на ее функции не оказывают. Необходимо еще раз подчеркнуть, что препараты данной группы не вызывают ни анестезию, ни анальгезию, ни сон.

На сердечно-сосудистую систему миорелаксанты действуют по-разному. Так векуроний, пипекуроний, доксакурий и рокуроний практически не вызывают изменений ее функций.

Широкому применению эндотрахеального метода анестезии в огромной степени способствовало внедрение в анестезиологическую практику мышечных релаксантов.

Физиология нервно-мышечной передачи. Нервно-мышечная передача происходит в два взаимосвязанных этапа: на уровне аксона и на уровне постси­наптической мембраны или концевой пластинки, имеющей холинорецепторы.

В окончаниях аксона происходят последовательные процессы. Осуществляется синтез ацетилхолина из ацетата с образованием АцКоА до обмена группы аце­татов на холин под воздействием фермента холинацетилазы. В синаптических пузырьках содержатся кванты ацетилхолина, причем те пузырьки, которые рас­полагаются ближе к синаптической мембране, по-видимому, составляют функ­циональный запас квантов ацетилхолина. В остальных пузырьках находится ре­зервный запас ацетилхолина. Двигательный импульс приводит к разрушению пузырьков и высвобождению ацетилхолина. Последний в течение нескольких миллисекунд проникает через синаптическое пространство и соединяется с ре­цепторными липопротеинами постсинаптической мембраны.

Постсинаптическая мембрана, находясь в состоянии покоя, поляризуется благодаря присутствию Na+ снаружи и К+ внутри. Это равновесие имеет назва­ние «потенциал покоя». Разность потенциалов в покое составляет 90 мВ. Кван­ты ацетилхолина, связываясь с холинорецепторами концевой пластины, изме­няют проницаемость мембраны: Na+ активно проникает в клетку, а К+ выходит из нее. В результате этого мембрана деполяризуется и потенциал покоя превра­щается в потенциал действия концевой пластинки двигательного (моторного) нерва. Происходит сокращение мышц. При достижении порога 30 мВ возникает мышечное расслабление вследствие деполяризации.

Гидролиз ацетилхолина происходит в течение 2-3 мс под воздействием ацетилхолинэстеразы. При этом образуются холин и уксусная кислота. Тем са­мым высвобождается рецептор, и следующие кванты ацетилхолина, воздействуя на холинорецептор, могут вызвать мышечное сокращение.

Транспорт Na+ и К+ идет в обратном направлении по отношению к кле­точной мембране, наступает реполяризация, потенциал мембраны достигает ве­личины 90 мВ. Ресинтез ацетилхолина в окончании моторного нерва завершает весь цикл.

Итак, нервно-мышечная передача является результатом последовательной смены деполяризации и реполяризации концевой пластины двигательного (мо­торного) нерва.

Механизм действия мышечных релаксантов. Исследования физиоло­гии нервно-мышечной проводимости и фармакологии нервно-мышечных блока­торов в последнее десятилетие показали, что природа блокады проводимости при введении релаксантов принципиально не различается. Блокада концевой пластинки связана с уменьшением числа холинорецепторов вследствие связы­вания их мышечным релаксантом [Франсуа Ж. и др., 1984].

Однако если в первом случае после введения релаксантов однофазного действия (тубокурарин, панкуроний и др.) происходит оккупация холинорецеп­торов концевой пластинки крупными молекулами мышечного блокатора, то при применении мышечных релаксантов двухфазного действия в первой фазе про­исходит стойкая деполяризация, что клинически проявляется генерализованны­ми мышечными фасцикуляциями, а во второй холинорецепторы концевой пла­стинки на время становятся нечувствительными к освобождающимся квантам ацетилхолина, причем электромиографически характер нервно-мышечной бло­кады совершенно идентичен.

В связи с этим, видимо, целесообразно мышечные релаксанты, имеющие клиническое значение в анестезиологии, делить на: 1) мышечные релаксанты двухфазного действия, вызывающие так называемый десенситивный блок (дитилин и др.); 2) мышечные релаксанты однофазного действия, вызывающие конкурентный блок (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний, векуроний и др.).

В 1967 г. были опубликованы первые экспериментальные и клинические данные о нервно-мышечном блокаторе аминостероидной группы панкурониума бромиде (павулон). Этот препарат имеет стероидную структуру, но не обладает гормональной активностью, по своему химическому строению близок к естест­венным метаболитам человеческого организма. Токсичность его ничтожна, от­сутствует сколько-нибудь выраженное влияние на гемодинамику. Он не вызы­вает освобождения гистамина. Введенный в дозе 0,1 мг/кг, он позволяет через 1,5-2 мин при хороших условиях выполнить эндотрахеальную интубацию.

Из препаратов этой группы заслуживает внимания относительно новый препарат пипекуроний (ардуан), который является более мощным блокатором с менее продолжительным действием, чем панкуроний.

Новейшие препараты этой группы (атракурий, векуроний, дуадор и др.) в большинстве случаев позволяют отказаться от применения мышечных релак­сантов двухфазного типа действия [Спорни Л. и др., 1989; Mills КК., Martyn A.Y., 1988].

Клинические различия мышечных релаксантов двух- и однофазного типа действия.

Мышечные релаксанты двухфазного действия:

1. Вызывают генерализованные мышечные фасцикуляции при внутривенном введении, которые можно предупредить прекураризацией тубокурарином или другим недеполяризующим миорелаксантом или уменьшить предварительным внутривенным введением лидокаина в дозе 2 мг/кг и (или) диазепама в дозе 0,3-0,4 мг/кг .

2. Действие этих релаксантов усиливается при назначении антихолинэстераз­ных препаратов, гипотермии и респираторном алкалозе (гипервентиляция).

3. Действие ослабевает при применении релаксантов однофазного типа дейст­вия, эфира, фторотана и респираторного ацидоза.

4. Одиночные и тетанические электрические импульсы вызывают снижение от­вета (пессимум-увядание), затем после одиночных тетанических стимулов уве­личивается амплитуда ответа (посттетаническое облегчение).

5. Продолжительность действия уменьшается внезапно по мере снижения кон­центрации в плазме.

Мышечные релаксанты однофазного действия:

0. Не вызывают мышечных фасцикуляции.

1. Действие их ослабляется при введении антихолинэстеразных препаратов (неостигмин, прозерин в дозе 0,03-0,05 мг/кг внутривенно), мышечных релаксан­тов типа дитилина (кроме случаев злокачественной миастении), адреналина, ацетилхолина, под воздействием тетанической стимуляции.

2. Нервно-мышечная блокада усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, энфлюраном, гипотермии (30 °С).

3. Одиночная и тетаническая электростимуляция приводит к постепенному снижению амплитуды ответа. После залпа тетанических стимулов усиливается ответ на одиночный импульс (посттетаническое облегчение).

Краткая характеристика нервно-мышечных блокаторов, нашедших наиболее широкое применение в клинической анестезиологии. Тубокурарин-хлорид (тубарин). Действие препарата на двигательную концевую пластин­ку моторного нерва заключается в предупреждении абсорбции ацетилхолина холинорецепторами. Тубокурарин-хлорид быстро концентрируется в мышеч­ных рецепюрных полях. Миоплегия начинается с мышц глаз и век, затем рас­пространяется на мимическую и жевательную мускулатур), переходит на мыш­цы гортани, глотки, конечностей, живота, диафрагмы. Исчезновение миоплегии происходит в обратном порядке. После введения тубокурарин-хлорида 0,3-0,5 мг/кг восстанавливается мышечная сила спустя 15 40 мин. В клинических дозах тубокурарин-хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер, куму­лируется.

Тубарин оказывает легкое ганглиолитическое действие, что проявляется умеренной артериальной гипотензией, усиливающейся под действием фторотана, при ганглионарном симпатическом блоке, тахикардии. Артериальная гипо­тензия и тахикардия усугубляются высвобождением гистамина. Описаны еди­ничные случаи аллергического циркуляторного коллапса, ларинго- и бронхос­пазма. Тубокурарин-хлорид является довольно безопасным мышечным релак­сантом.

Экскреция тубокурарин-хлорида осуществляется в почках, которые выде­ляют 40% неизмененного препарата. Оставшаяся часть его после реабсорбции в почечных канальцах ионизируется и связывается у-глобулиновой фракцией белков плазмы.

Тубокурарин-хлорид выпускается в ампулах по 1,5 мл, в которых содер­жится 15 мг препарата.

Панкуроний (павулон) является бис-четвертичным аминостероидом. Гормональной активностью не обладает. Синтезирован Саважем и Чьюиттом в 1964 г. Не высвобождает гистамин. Проникает через плацентарный барьер. Ге­матоэнцефалический барьер для него непроницаем. Почками выводится 30%, желчью - 25% препарата; 40-45% метаболизируется в печени; 13% метаболи­тов имеют курареподобные свойства.

Существенного влияния на гемодинамику и миокард препарат не оказы­вает. Нетоксичен для паренхиматозных органов. У больных циррозом печени возможно продленное апноэ в послеоперационном периоде. Гипотермия про­лонгирует действие павулона. При злокачественной гиперпирексии препарат безопасен. Ацидоз и алкалоз не влияют на продолжительность его действия. Антидотами являются антихолинэстеразные препараты (прозерин в дозе 0,03- 0,05 мг/кг). При дозе павулона 0,055 мг/кг продолжительность действия 20-30 мин. Максимальная однократная доза 0,1 мг/кг.

Павулон выпускается в ампулах по 2 мл 0,2% раствора (4 мг в ампуле).

Дитилин (сукцинилхолин-хлорид, листенон и др.) белый кристалличе­ский порошок, легко растворимый в воде. Раствор дитилина нестабилен. Препа­рат быстро теряет активность, особенно в щелочной и теплой воде. Не проника­ет через плацентарный барьер. Выводится почками. У больных с злокачествен­ной миастенией тотальная миоплегия, вызванная введением дитилина, может быть устранена эдрофонием и прозерином. В целом препарат безопасен.

К побочным эффектам следует отнести: 1) мышечные фасцикуляции по­сле первого внутривенного введения (легко устраняются прекураризацией); 2) мышечную боль (следствие фасцикуляции); 3) транзиторную гиперкалиемию с брадикардией и даже внезапной остановкой кровообращения, гиперкреатинфосфатемию. Явления, перечисленные в п. 1-3, связаны с прямым повреж­дающим эффектом суксинилхолина на клеточные мембраны, 4) развитие злокачественной гиперпирексии на введение дигилина у людей с генетическим дефектом и предрасположенностью к гипертермии; 5) повышение внутриглазного давления.

Мышечные фасцикуляции можно устроить путем прекураризации тубарином в дозе 3-5 мг.

Клиническое применение антихолинэстеразных препаратов. При ис­пользовании антихолинэстеразных препаратов надо учитывать следующее.

1. Мускариноподобное действие, проявляющееся брадикардией, можно преду­предить предварительным назначением атропина в дозе 0,3-0,5 мг. Введение прозерина и атропина в одном шприце безопасно. При минимальных признаках саливации атропин должен быть введен за 1-2 мин до прозерина.

2. Неостигмин-резистентная кураризация может наблюдаться при метаболиче­ском и респираторном ацидозе, электролитных нарушениях, относительной пе­редозировке релаксанта.

3. Вследствие своего антагонизма с плазменной холинэстеразой прозерин про­лонгирует действие дитилина.

4. Медикаментозная декураризация должна осуществляться только после вос­становления элементов спонтанного дыхания (умеренная гиперкапния, нор­мальное Ра02).

Признаки адекватной декураризации:

1) живая реакция больного на эндотрахеальную трубку;

2) возможность по команде открыть и закрыть глаза;

3) способность напрячь жевательную мускулатуру, приподнять голову над столом;

4) реверсия нормальной мышечной активности после электрической сти­муляции периферического нерва.

Признаки остаточной кураризации:

1) периодические судорожные подергивания трахеи;

2) паралич межреберной мускулатуры;

3) отсутствие реакции на эндотрахеальную трубку;

4) птоз век;

5) общее беспокойство, толчкообразные движения;

6) периодическая неадекватная реакция на электрическое раздражение периферического нерва.

Смерть больного при проведении медикаментозной декураризации может наступить в результате:

1) сердечной недостаточности;

2) холинергического эффекта прозерина в виде желудочковой фибрилляции;

3) дизритмии, вызванной атропином, особенно на фоне гиперкапнии.

Рекураризация - опасное осложнение в раннем послеоперационном пе­риоде. Чаще всего рекураризация возникает у больных, особо чувствительных даже к небольшим дозам мышечных релаксантов однофазного действия. Тера­пия рекураризации заключается в: 1) проведении ИВЛ кислородом для купиро­вания гипоксемии и респираторного ацидоза; 2) стимуляции диуреза; 3) коррек­ции гипотермии, метаболического ацидоза, гипокалиемии, гипонатриемии и гиповолемии.

Продленное апноэ после применения мышечных релаксантов. При­чины продленного апноэ после применения однофазных релаксантов: 1) мета­болический ацидоз, который может быть одной из главных причин неостигминрезистентной кураризации. Сопровождается гиповентиляцией, гипотензией и церебральной депрессией; 2) миастения и миастенический синдром; 3) сниже­ние содержания калия, одним из проявлений которого может быть центральная депрессия мозговых центров дыхания и кровообращения. Необходимы монито­ринг ЭКГ, определение дефицита калия; 4) гипонатриемия; 5) антибиотики, аминогликозиды, линкомицин, полимиксин. Продленный блок может быть свя­зан с дефицитом магния и кальция; 6) почечная недостаточность; 7) низкая тем­пература тела; 8) относительная передозировка релаксанта.

Причины продленного апноэ после применения релаксантов двухфазного действия.

Appropriate use of muscle relaxants in anaesthesia, intensive and emergency care
Leo H.D.J. Booij. MD., PhD., FRCA., Professor of Anaesthesiology, Radboud University Medical Centre Nijmegen, P.O. Box 9101, 6400HB, Nijmegen, The Netherlands
Radboud University Medical Centre Nijmegen, P.O. Box 9101, 6400HB, Nijmegen, The Netherlands

Внедрение Griffith и Johnson миорелаксантов в клиническую анестезиологию в 1942 г. в значительной степени изменило практику анестезии и расширило возможности хирургии. В настоящее время мышечная релаксация является неотъемлемой частью анестезиологии, интенсивной терапии и неотложной медицины. Миорелаксанты используются при эндотрахеальной интубации, оперативных вмешательствах и иммобилизации пациентов. При соответствующем применении данные средства обеспечивают безопасность больных, однако их неправильное использование ведёт к повышению инвалидизации и летальности. В связи с этим знание фармакологии мышечных релаксантов очень важно для клиницистов, использующих лекарственные средства данного типа при лечении больных.

1. Нервно-мышечная передача

Передача импульсов с нерва на скелетную мышцу осуществляется через синапсы и опосредована ацетилхолином, который образуется в митохондриях нервных клеток и хранится в пресинаптических пузырьках. В ответ на стимуляцию нерва открываются быстрые натриевые каналы, что вызывает деполяризацию клеточной мембраны нейрона. Это приводит к мобилизации пузырьков, содержащих ацетилхолин, и перемещению их к пресинаптической мембране, где они достигают активной зоны. Количество везикул и, соответственно, количество мобилизованного ацетилхолина зависит от частоты стимуляции нерва. Затем мембраны везикул за счёт взаимодействия белков (v-snare и t-snare) связываются с клеточной стенкой, и их мембраны сливаются с клеточной мембраной нейрона. Процесс мобилизации, связывания и слияния пузырьков называют «транспортм пузырьков» или экзоцитозом. Таким образом, в результате слияния мембран ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель и затем диффундирует через неё, достигая постсинаптической мембраны, где связывается с ацетилхолиновыми рецепторами. Связывание активирует рецептор, открывается его ионный канал, вызывая деполяризацию мембраны мышечных клеток. Деполяризация приводит к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа (дигидропиридиновых рецепторов) в мембране Т-трубочек. Конформационные изменения кальциевых каналов L-типа, обусловленные деполяризацией, обеспечивают возможность проникновения ионов кальция в саркоплазму скелетной мышцы, а также вызывают конформационные изменения расположенного поблизости ионного канала, высвобождающего кальций из клетки (рианодинового рецептора), расположенного в мембране саркоплазматического ретикулума миоцита. Это приводит к быстрому поступлению кальция внутрь клетки, где он связывается с тропонином C на актиновых миофиламентах и индуцирует образование мостиков между отдельными филаментами - процесс, ответственный за сокращение мышцы . Затем ацетилхолин диссоциирует от рецептора, и может происходить реполяризация мембраны, за которой следует деполяризация. Ацетилхолин частично метаболизируется ацетилхолинэстеразой в синаптической щели, частично опять поступает в пресинаптическое нервное окончание (рециклинг). Мембрана пузырьков также подвержена рециклингу и используется для продукции новых пузырьков. Этот процесс повторного использования носит название эндоцитоза . Многие лекарственные препараты и токсины (яды змей и т.д.) взаимодействуют с процессом транспорта пузырьков и вызывают паралич или мышечную слабость. Повторно используемый и вновь синтезированный ацетилхолин собирается в пузырьки. На процессы мобилизации пузырьков с ацетилхолином влияют пресинаптические ацетилхолиновые рецепторы. При усилении мышечной активности количество высвобождаемого ацетилхолина снижается; при снижении активности высвобождение ацетилхолина и стимуляция образования рецепторов возрастают. Связывание с этими рецепторами антидеполяризующих релаксантов приводит к снижению ответа на четырехразрядную стимуляцию или тетаническую стимуляцию. Отдельные составляющие постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов продуцируются в мышечных клетках, их сборка происходит под воздействием пептидов, высвобождаемых из нервных окончаний вместе с ацетилхолином. В условиях отсутствия высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечное соединение (при иммобилизации или денервации)
образование рецепторных компонентов усиливается (повышающая регуляция), и количество их на мембране миоцита возрастает. При высвобождении ацетилхолина рецепторы концентрируются и фиксируются на концевой пластинке. В процессах сборки и фиксации рецепторов участвуют несколько пептидов. Если высвобождение ацетилхолина увеличивается, число рецепторов уменьшается (понижающая регуляция). Понижающая и повышающая регуляция в клинических условиях приводят к развитию тахифилаксии и сенсибилизации к миорелаксантам .

2. Идеальный миорелаксант

Ни один из используемых в настоящее время миорелаксантов не соответствует критериям идеального миорелаксанта, предложенным Savarese и Kitz. Они выделили три вида релаксантов: имеющие быстрое начало и короткую продолжительность действия; промежуточного действия или длительного действия, препараты не должны иметь побочных эффектов и должны быть недеполяризующими 1 .

1 Вместо термина «миорелаксанты недеполяризующего действия» в настоящее время используют термин «миорелаксанты антидеполяризующего действия» (прим. научн. ред.)

Обнаружили, что начало действия миорелаксанта зависит от силы соединений, т.е. эффект менее мощных миорелаксантов развивается быстрее . Также были определены и другие требования к идеальному миорелаксанту: антидеполяризующий механизм действия, быстрое развитие эффекта, отсутствие кумулирования, побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, высвобождения гистамина, быстрая и полная обратимость эффекта при использовании антихолинэстеразных препаратов, быстрая элиминация из организма вне зависимости от состояния функции почек и/или печени или биотрансформация в неактивные метаболиты . Миорелаксанты, повидимому, ответственны за 50% всех нежелательных реакций во время анестезии . Наиболее частыми побочными эффектами являются тахикардия, сердечно-сосудистый коллапс, крапивница и бронхоспазм. Такие реакции наиболее часто развиваются при использовании сукцинилхолина (суксаметония), реже - при использовании миорелаксантов бензилизохинолинового ряда и совсем редко - при применении стероидных миорелаксантов . Согласно результатам кожных проб, использование стероидных миорелаксантов практически не сопровождается выбросом гистамина . Наименьшая частота нежелательных эффектов отмечается при использовании пипекурония и векурония. Рокуроний может приводить к возникновению боли в месте введения и небольшим повышениям артериального давления и частоты сердечных сокращений. По сообщениям из Франции, Норвегии и Новой Зеландии, но не из других стран, при применении рокурония чаще развивались анафилактоидные реакции, чем при введении других миорелаксантов . Аллергические реакции развиваются при наличии в миорелаксантах замещённой аммониевой группы, ответственной за развитие аллергических реакций. Было доказано, что данный эффект отмечается при параллельном использовании лекарственных средств, содержащих фолкодин . Исследования показали, что фолкодин сенсибилизирует иммунную систему, приводя к повышению высвобождения IgE. Препарат свободно доступен в указанных странах, чем можно объяснить более высокую частоту анафилактоидных реакций на мышечные релаксанты, особенно на рокуроний, в этих странах.

3. Миорелаксанты

Используемые в настоящее время миорелаксанты воздействуют на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. Некоторые соединения, преимущественно более старые, обладают ингибирующим влиянием и на другие ацетилхолиновые рецепторы, что приводит к развитию побочных эффектов. Применяемые в клинической практике миорелаксанты могут быть разделены на деполяризующие и антидеполяризующие, в соответствии с агонистическимм или антагонистическим действием на рецептор. В настоящее время единственным деполяризующим миорелаксантом, применяемым в клинической практике, является сукцинилхолин. Антидеполяризующие миорелаксанты могут быть разделены на следующие группы: соединения бензилизохинолинового ряда (d-тубокурарин, атракурий, цисатракурий, мивакурий, доксакурий) и стероидные релаксанты (панкуроний, пипекуроний, векуроний, рокуроний) . Кроме того, имеется ряд антидеполяризующих миорелаксантов с другой химической структурой (галламин, аллоферин), но их использование в клинической практике существенно ограничено. Нейромышечная блокада, обусловленная деполяризацией, характеризуется быстрым началом, появлением мышечных фасцикуляций (обусловленных их агонистическим эффектом) и отсутствием угасания эффекта при четырехразрядной стимуляции или тетанической стимуляции. При антидеполяризующей нейромышечной блокаде фасцикуляций не отмечается, однако имеется угасание ответа на четырехразрядную стимуляцию или тетаническую стимуляцию. Для уменьшения мышечной сократимости сукцинилхолин должен связаться с 25% рецепторов, в то время как для достижения аналогичного эффекта антидеполяризующих релаксантов необходимо их связывание с 70–75% рецепторов . Эффекты сукцинилхолина необратимы; тогда как нейромышечную блокаду, вызванную антидеполяризующими миорелаксантами, можно устранить с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний). Известно, что миорелаксанты бензилизохинолинового ряда, способны вызывать высвобождение гистамина, приводя к развитию бронхоспазма, гипотензии и тахикардии. В некоторых случаях при использовании любых миорелаксантов наблюдаются анафилактоидные реакции. Новые релаксанты бензилизохинолинового ряда метаболизируются в плазме крови путём реакции Гофмана и гидролиза эфирной группы, в значительной степени независимо от функции отдельных органов. Большинство стероидных миорелаксантов метаболизируются в печени и экскретируются с мочой, таким образом, их фармакодинамический профиль зависит от функции данных органов.

4. Сукцинилхолин (суксаметоний)

Сукцинилхолин был впервые внедрён в клиническую практику в 1951 г. . Быстрый метаболизм препарата псевдохолинэстеразой плазмы крови обеспечивает быстрое завершение нейромышечной блокады. Холинэстераза плазмы крови образуется в печени и присутствует в крови в большом количестве. Это обусловливает тот факт, что продолжительность действия сукцинилхолина увеличивается при тяжёлых заболеваниях печени. Из-за обычно короткой продолжительности действия сукцинилхолин преимущественно используют при эндотрахеальной интубации больного. Для обеспечения более длительных эффектов его можно вводить путём непрерывной инфузии, однако затем может развиваться так называемая II фаза блокады. Эта II фаза имеет характеристики антидеполяризующей нейромышечной блокады, может устраняться неостигмином и, наиболее вероятно, обусловлена десенситизацией ацетилхолиновых холинорецепторов .

Сукцинилхолин в большинстве случаев обеспечивает отличные условия для выполнения интубации. Большинство анестезиологов полагает, что продолжительность действия препарата составляет 5 мин. Однако хорошо известно, что длительность действия сукцинилхолина в стандартных для интубации дозах (1 мг/кг) составляет 10–15 мин и характеризуется значительной вариабельностью. Такая вариабельность зависит от активности холинэстеразы плазмы крови каждого пациента . Многие факторы влияют на вариабельность активности холинэстеразы плазмы:

1. генетические нарушения, приводящие к снижению концентрации холинэстеразы или наличию атипичной холинэстеразы ;
2. ингибирование активности холинэстеразы плазмы лекарственными средствами , в частности, метоклопрамидом , убретидом , эсмололом , экотиопатом , донепезилом , тербуталином и циклофосфамидом ;
3. недостаточное питание или наличие соленоидов из картофеля ;
4. плазмаферез , искусственное кровообращение и гемодиализ ;
5. отравление фосфорорганическими соединениями ;
6. длительное введение неостигмина или пиридостигмина ;
7. массивная гемотрансфузия или переливание крови с её заменой ;
8. ожоговая травма .

Сукцинилхолин имеет много побочных эффектов, таких как брадикардия, особенно при повторных введениях, мышечные фасцикуляции, миалгия, повышение внутриглазного, внутричерепного и внутрижелудочного давлений, а также высвобождение калия, приводящее к гиперкалиемии . Высвобождение калия может наблюдаться при повышающей регуляции ацетилхолиновых рецепторов, которая приводит к появлению во внесинаптическом пространстве фетальных типов рецепторов .

5. Каковы основные клинические проблемы при использовании антидеполяризующих миорелаксантов?

Антидеполяризующие миорелаксанты также обладают побочными эффектами . Известно, что препараты бензилизохинолинового ряда вызывают высвобождение гистамина, бронхоконстрикцию, гипотензию и тахикардию. В некоторых случаях наблюдаются анафилактоидные реакции. Общей проблемой при использовании всех релаксантов является значительная вариабельность их фармакодинамики. Фармакодинамический эффект антидеполяризующих миорелаксантов зависит от многих факторов:

1. фармакологические характеристики миорелаксанта (длительного, промежуточного или короткого действия);
2. b. сопутствующие патологии (печени, почек, воспалительных процессов, нарушений нервно-мышечной передачи) ;
3. одновременно вводимые лекарственные средства (антибиотики, противоэпилептические препараты и т.д.) ;
4. температура тела;
5. кислотно-основной баланс (ацидоз, алкалоз) ;
6. вид и глубина анестезии (ингаляционная, MAC) ;
7. пол пациента ;
8. возраста ;
9. масса, телосложение пациента (влияют на объём распределения) ;
10. гемодинамика пациента (медленное или быстрое кровообращение) .

Поскольку все эти факторы могут отличаться у отдельных пациентов, вариабельность эффекта миорелаксантов неудивительна . Вариабельность может выражаться в виде остаточного нейромышечного блока, который может вызвать послеоперационные осложнения со стороны дыхательной системы . Средняя частота послеоперационного остаточного блока составляет 40–50% , нередко несмотря на рутинное введение неостигмина . Нейромышечная проводимость полностью восстанавливается при значении TOF-отношения более 0,9, поскольку при более низких значениях нарушаются вентиляционный ответ на гипоксию, проходимость дыхательных путей и глотание . По результатам многих исследований можно заключить, что есть три важных фактора для профилактики остаточного блока : 1) использование только доступных миорелаксантов самого короткого действия; 2) рутинный объективный мониторинг нейромышечной передачи; 3) рутинное купирование нейромышечной блокады. По этой причине большинство анестезиологов в настоящее время применяют только миорелаксанты средней длительности действия (рокуроний, векуроний, атракурий, цисатракурий). Однако рутинный мониторинг используется на практике довольно редко , тогда как купирование нервно-мышечной блокады практикуется лишь в нескольких странах .

6. Рокурония бромид

Рокуроний представляет собой один из новых аминостероидных релаксантов с быстрым началом и промежуточной длительностью действия . Его значение ED90–95 составляет 0,3–0,4 мг/кг. После введения препарата в дозе, соответствующей удвоенному значению ED90–95, т.е. 0,9–1,0 мг/кг, возможна интубация трахеи при отличных условиях в течение 60–90 с . Рокуроний может вызывать незначительное повышение частоты сердечных сокращений и небольшое повышение артериального давления, предположительно из-за боли при инъекции препарата . Боли на инъекцию препарата чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин . Показано, что эту боль можно предотвратить с помощью предварительного введения кетамина , дексмедетомидина , лидокаина , а также путём разведения препарата физиологическим раствором . Однако, по-видимому, также эффективны препараты магния, натрия карбонат, фентанил и алфентанил . Это свидетельствует о том, что боль обусловлена неспецифическим механизмом действия. Согласно нашему опыту, а также опыту коллег следует сделать заключение, что эта боль отмечается только при поверхностной анестезии. Боль не сопровождается другими последствиями, в частности, тромбофлебитом. Иногда имеются некоторые опасения, что рокуроний чаще вызывает анафилактоидные реакции, чем другие антидеполяризующие средства. Однако сообщения об аллергических и анафилактоидных реакциях после его введения поступали преимущественно из Франции, Норвегии и Австралии, но не из других стран . Это, возможно, связано со свободным использованием фолкодина, вызывающего сенситизацию иммунной системы у населения этих стран. После его изъятия из обращения в Норвегии констатировали, что частота анафилактоидных реакций на рокурония снизилось.

7. Устранение нейромышечной блокады

Обратимость эффекта является одним из основных требований к мышечной релаксации. До недавнего времени с этой целью в клинике использовали только антихолинэстеразные средства (неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний). Ацетилхолинэстераза играет важную роль в процессах нервно-мышечной передачи путём элиминации молекул ацетилхолина из синаптической щели в результате их гидролиза. Лишь 50% молекул ацетилхолина, высвобождаемых из нервных окончаний, в итоге достигают постсинаптических рецепторов, остальные гидролизируются до этого. Хотя антихолинэстеразные средства также обладают прямым пресинаптическим действием, предполагают, что основным механизмом их действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы. Пресинаптические эффекты приводят к учащению импульсации и повышению выброса ацетилхолина. Эти эффекты также способствуют устранению эффекта миорелаксантов. Стандартным средством для купирования нервномышечной блокады считают неостигмин. Начало действия препарата медленное, для полного устранения блокады требуется 10 мин или более, в зависимости от её выраженности и использованного средства . Проблемой при применении ингибиторов холинэстеразы является то, что их эффект зависит от вида и глубины анестезии. Более того, при глубокой анестезии не всегда удаётся купировать её неостигмином, что свидетельствует о связывании всех молекул холинэстеразы и отсутствии возможности дальнейшего связывания препарата с ферментом Помимо того, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в областях, соответствующих расположению всех видов рецепторов (никотиновых и мускариновых), они приводят к развитию таких побочных эффектов, как брадикардия, аритмия, гиперсекреции слюнных и бронхиальных желёз, а также повышение тонуса гладких мышц бронхов и кишечника. Побочные эффекты дозозависимы, более выражены при использовании неостигмина, менее выражены при использовании эдрофония . Лекарственные средства, за исключением эдрофония, также ингибируют антихолинэстеразную активность плазмы, таким образом удлиняя эффект сукцинилхолина . Снижение активности холинэстераз плазмы продолжается в течение 30–60 мин. При повторных введениях антихолинэстеразных средств может развиться временная деполяризация рецепторов, обусловленная транзиторной деполяризацией рецепторов и блокадой открытых кальциевых каналов .

Атропин и, в особенности гликопирролат, предупреждают многие сердечно-сосудистые эффекты антихолинэстеразных средств, но не способны предупредить влияния на желудочно-кишечный тракт . По крайней мере, неостигмин, как показано в одном исследовании, повышает частоту случаев тошноты и рвоты в ближайшем послеоперационном периоде . Аналогичный эффект был отмечен и другими авторами . В связи с наличием данных побочных эффектов в течение длительного времени не прекращается поиск идеального средства для устранения нервномышечной блокады. Сначала были изучены нескольких новых более чистых соединений с антихолинэстеразным эффектом, однако было доказано, что они обладают побочными эффектами, аналогичными таковым неостигмина . Позже разработали полностью новый метод устранения нервно-мышечной блокады с использованием молекулярной инкапсуляции . В итоге получили сугаммадекс (org 25969), модифицированный γ-циклодекстрин, обеспечивающий инкапсулирование молекул векурония и рокурония и таким образом инактивирующий их, который был отобран как потенциально идеальное средство для устранения нервно-мышечной блокады .

8. Каково идеальное средство для устранения нервно-мышечной блокады?

В процессе разработки новых лекарственных средств необходимо определить требования к ним. Это правило применимо также и к препаратам для устранения нервномышечной блокады. Такое лекарственное средство не должно обладать многими побочными эффектами ингибиторов холинэстеразы, поэтому, по мнению автора обзора, идеальное средство для устранения нервно-мышечной блокады должно удовлетворять следующим требованиям:

1. обеспечивать полное устранение нервно-мышечной блокады в течение 1–3 мин;
2. обеспечивать устранение нервномышечной блокады вне зависимости от степени её выраженности;
3. не зависеть от вида и глубины анестезии;
4. не зависеть от кислотно-основного состояния;
5. обеспечивать устранение нервномышечной блокады при совместном использовании с другими лекарственными средствами (антибиотиками, препаратами магния и т.д.);
6. не обладать побочными эффектами;
7. обеспечивать устранение нервномышечной блокады у больных с заболеваниями различных органов (печени, почек);
8. не обладать риском развития рекураризации;
9. быстро экскретироваться из организма или не метаболизироваться в нём;
10. не вызывать развития аллергических реакций;
11. быть эффективным у пациентов, страдающих нарушениями нервномышечной передачи;
12. обладать возможностью использования у пациентов всех возрастных групп;
13. быть эффективным в отношении всех миорелаксантов;
14. не обладать зависимостью эффекта от гипотермии.

9. Сугаммадекс

Сугаммадекс обеспечивает специфическое связывание (инкапсуляцию) стероидных миорелаксантов . Он не метаболизируется в организме, но как сугаммадекс, так и его комплекс с рокуронием быстро экскретируются с мочой . Время начала его действия зависит от дозы; полное устранение нервномышечной блокады любой степени выраженности достигается в течение 2–4 мин .

Однако он эффективен только при нервно-мышечной блокаде, вызванной стероидными миорелаксантами, но не в отношении миорелаксантов бензилизохинолиновой группы .

Препарат способен успешно устранять лёгкую, глубокую и выраженную блокаду, вызванную рокуронием и векуронием . Он также эффективен после повторных введений или непрерывной инфузии рокурония или векурония . В противоположность неостигмину действие сугаммадекса не зависит от вида и глубины анестезии , температуры тела и кислотно-основного состояния.

Поскольку механизм действия (инкапсулирование молекул рокурония и векурония) не связан с ацетилхолином, его рецепторами или другими рецепторами, вероятность нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой или дыхательной систем невелика . Сугаммадекс успешно вводили как пациентам пожилого возраста, так детям , больным с заболеваниями лёгких и сердечно-сосудистыми расстройствами . Также он был эффективен у больных с нарушением функции почек; рекураризацию при этом не наблюдали .

Если после введения сугаммадекса необходима повторная блокада, можно использовать нестероидные мышечные релаксанты или более высокие дозы рокурония . Восстановление нейромышечной проводимости после комбинированного введения рокурония и сугаммадекса происходит быстрее, чем после использования сукцинилхолина, в то время как обеспечиваются одинаковые условия для интубации . Сугаммадекс не инкапсулирует эндогенные вещества или другие лекарственные средства.

10. Может ли рокуроний заменить сукцинилхолин?

Применение сукцинилхолина имеет ряд недостатков. Как описано выше, сукцинилхолин обладает многими побочными эффектами, но также и отличным фармакодинамическим профилем (быстрое начало, короткую продолжительность действия, быстрое восстановление). По мнению автора обзора, из-за побочных эффектов и особенно из-за возможности развития гиперкалиемии его использование при интенсивной терапии устарело, и когда это возможно, данный препарат необходимо при анестезии заменять . Невозможно достичь приемлемых условий для интубации у всех пациентов при использовании сукцинилхолиния в стандартной дозе (0,5–1,0 мг/кг) . В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать дозы 1,0–1,5 мг/кг. Длительность действия сукцинилхолина варьирует в широких пределах вследствие значительной вариабельности активности холинэстераз плазмы. Хотя многие анестезиологи полагают, что длительность действия препарата в дозе, используемой при интубации (1–1,5 мг/кг), составляет только 5 мин, во многих случаях она превышает 10 мин. Это легко может привести к неприемлемой гипоксии. Benumoff et al. моделировали степень насыщения крови кислородом во время вызванного сукцинилхолином апноэ и получили весьма интересные результаты . Согласно их заключению: «...у подавляющего большинства пациентов на фоне апноэ, индуцированного введением сукцинилхолиния в дозе 1 мг/кг, отмечается угрожающее жизни снижение насыщения гемоглобина кислородом перед восстановлением функций». В исследовании, выполненном Heier et al., эти результаты подтвердились . Значительную десатурацию гемоглобина отмечали у трети пациентов в течение периода апноэ, индуцированного введением сукцинилхолина в дозе 1 мг/кг, несмотря на то, что в исследование были включены только молодые здоровые испытуемые. При этом степень десатурации коррелировала с продолжительностью апноэ. Особенно предрасположены к ранней гипоксии дети, поскольку они имеют меньшую функциональную остаточную ёмкость лёгких (ФОЭ) . Риск развития десатурации выше у пациентов с сопутствующими заболеваниями, нарушающими функции лёгких, поскольку их ФОЕ значительно ниже, чем у молодых здоровых субъектов . При родах и у пациентов с ожирением или сепсисом значительно ускорена артериальная десатурация, в то время как потребление кислорода у них выше . Известно, что во время апноэ скорость десатурации быстро увеличивается из-за снижения объёма альвеол, ведущего к коллапсу лёгкого, и нарастания вентиляторно-перфузионных нарушений, приводящих к шунтированию . У пациентов, страдающих ожирением, а также у беременных проведение преоксигенации в положении сидя замедляет десатурацию приблизительно на 1 мин . Однако этого может быть недостаточно для предупреждения гипоксии в связи со значительной вариабельностью эффекта сукцинилхолина. Более того, при значениях насыщения артериальной крови кислородом ниже 80% кривая динамики сатурации снижается гораздо быстрее даже при незначительных изменениях парциального давления кислорода в артериальной крови. Некоторые авторы предположили, что использование сукцинилхолина в более низких дозах повышает порог безопасности в отношении гипоксии из-за укорочения продолжительности апноэ, несмотря на обеспечение приемлемых условий для выполнения интубации . Однако в таких случаях ухудшаются условия для выполнения интубации, что удлиняет её продолжительность и повышает риск развития гипоксии. Недавно показано, что у пациентов, получавших сукцинилхолин в качестве блокатора нейромышечной передачи при интубации, гораздо быстрее развивается десатурация кислорода, чем у получавших рокуроний . Обнаружена связь между выраженностью фасцикуляций после введения сукцинилхолина и повышением экскреции CO 2 . Все эти факты показывают, что сукцинилхолин далёк от идеального миорелаксанта и не столь безопасен, как полагают большинство анестезиологов.

По этим причинам в течение долгого времени шёл поиск стероидных антидеполяризующих заменителей данного препарата. Однако не существует потенциальных лекарственных средств, не обладающих выраженными побочными эффектами . Препарат, заменяющий сукцинилхолин, должен обладать быстрым началом и короткой длительностью действия и обеспечивать отличные или хорошие условия для интубации. Рокуроний представляется препаратом, способным заменить сукцинилхолин благодаря быстрому началу действия, сходному с данным параметром у сукцинилхолина, и относительно благоприятному профилю безопасности. Однако при использовании в необходимых дозах рокуроний обладает значительно более длительным действием, чем сукцинилхолин. Из всех доступных в настоящее время антидеполяризующих релаксантов рокуроний имеет самое быстрое начало действия и обеспечивает отличные условия для выполнения интубации трахеи в течение 1–1,5 мин после введения, подобно сукцинилхолину . Это верно и для детей . Преимуществом рокурония перед сукцинилхолином является то, что он не вызывает брадикардии, а также не повышает внутриглазное и внутричерепное давления . Во многих учреждениях мира рокуроний вытеснил сукцинилхолин по причине большей безопасности при использовании для интубации трахеи. Единственным недостатком рокурония по сравнению с сукцинилхолином является большая продолжительность его действия. Доказано, что избирательный антагонист стероидных релаксантов сугаммадекс способен устранять индуцированную рокуронием блокаду любой степени выраженности в течение 2–3 мин при использовании в адекватных дозах . В противоположность неостигмину он устраняет нервно-мышечный блок независимо от вида и глубины анестезии . Сугаммадекс действует гораздо быстрее, чем неостигмин, и полное устранение нервно-мышечной блокады отмечается уже через нескольких минут после его введения . Это может обеспечить необходимую длительность действия рокурония при интубации трахеи. В высоких дозах начало действия рокурония приближается к аналогичному параметру сукцинилхолина, а устранение блока, вызванного рокуронием, с помощью сугаммадекса, достигается быстрее по сравнению со спонтанным восстановлением нейромышечной проводимости после сукцинилхолина, что было подтверждено у больных, и в настоящее время ожидаются результаты дальнейших исследований в этом направлении . В результате комбинация рокурония и сугаммадекса обеспечивает возможность нового подхода к управлению нервно-мышечным блоком, позволяющего вытеснить сукцинилхолин из клинической практики. Комбинация рокурония и сугаммадекса действительно имеет клиническое значение . Возможен не только старый слоган: «Прощай, Сукцинилхолин!», но также и «Прощай, Неостигмин!» при условии, что сугаммадекс зарекомендует себя при использовании в клинической практике . Однако в настоящее время представляется вероятным, что сукцинилхолин будет вытеснен даже из перечня оставшихся показаний.

11. Заключение

Остаточный блок представляет собой реальную проблему послеоперационного периода и вносит свой вклад в инвалидизацию и летальность, связанные с анестезией. Введение неостигмина, помимо риска многочисленных побочных эффектов, не гарантирует предупреждение такого остаточного блока. Сугаммадекс в настоящее время представляется наиболее идеальным средством для устранения остаточной нервно-мышечной блокады и может предупреждать остаточный блок во всех ситуациях. В комбинации с рокуронием он является возможной альтернативой сукцинилхолину.

Речь пойдет о веществах, вызывающих расслабление скелетной мускулатуры. К ним относятся органические соединения, молекула которых содержит два четвертичных азота. В эту группу входят алкалоиды некоторых растений (истинные кураре) и синтетические препараты. Полагают, что само слово «кураре» произошло от названия реки в Южной Америке, где произрастают эти растения. Более правильно все эти вещества называть мышечными релаксантами, а не курареподобными препаратами, так как механизм действия некоторых синтетических веществ отличается от действия алкалоида кураре.

Введение в клиническую практику мышечных релаксантов оказало исключительно большое влияние на развитие анестезиологии. По значению использование релаксантов можно сравнить с началом применения эфирного наркоза или созданием специальной аппаратуры, обеспечивающей дозированную подачу во вдыхаемой смеси анестетиков и кислорода. Применение релаксантов позволило отказаться от чрезмерно глубокого опасного наркоза, обеспечить расслабление мускулатуры, широко внедрить эндотрахеальный способ наркоза! Практически лишь мышечные релаксанты дали возможность в процессе анестезии регулировать и поддерживать жизненно важные функции Организма. прочно вошли в клиническую практику. Им удалось избежать печальной участи многих веществ, которые, появившись на короткий срок, не получили широкого распространения. Хорошее расслабление скелетной мускулатуры является необходимым условием для проведения большинства операций.

Установлено, что деятельность скелетной мускулатуры осуществляется рефлекторно. Импульсы из пропреоцепторов или других поступают по афферентным путям в , а оттуда - по восходящим путям - в кору, продолговатый, средний и промежуточный мозг. Из центральных отделов нервной системы по эфферентным путям возбуждение идет через мионевральный к мышце. Нарушение рефлекторной дуги в любом месте приводит к изменению мышечной деятельности. Устранить напряжение мускулатуры можно различными веществами, воздействуя на определенные участки этой дуги. Общие анестетики расслабляют мускулатуру, действуя на центральные отделы нервной системы, синапсы спинного мозга частично на нервно-мышечные синапсы и на само мышечное волокно. Местные анестетики действуют на нерв, нервно-мышечный синапс и мышечное волокно. Некоторые вещества оказывают специфическое действие на синапсы спинного мозга и т. д.

Все указанные способы мышечной релаксации являются далеко не идеальными и часто не устраивают анестезиологов. При помощи инфильтрационной местной анестезии можно получить расслабление лишь отдельных мышечных групп. Спинномозговая анестезия создает хорошее расслабление мускулатуры, но этот метод обезболивания часто вызывает серьезные осложнения. Наркотические вещества вызывают мышечную релаксацию только при глубоком наркозе, резко угнетающем основные жизненные функции. Даже такой наркоз не всегда дает полное расслабление всей скелетной мускулатуры, в том числе и дыхательной, что иногда бывает необходимо.

Особое место в группе веществ, расслабляющих мускулатуру, занимают мышечные релаксанты - вещества, избирательно блокирующие рефлекторную дугу в области нервно-мышечного синапса. Они полностью расслабляют скелетную мускулатуру без угнетения центральной нервной системы и других жизненно важных функций организма.

Мышечные релаксанты используют в анестезиологии в основном для решения следующих задач: проведение оперативных вмешательств под поверхностным наркозом, обеспечение хорошего расслабления мускулатуры и создания оптимальных условий для оперирования, выключение спонтанного дыхания и обеспечение условия для проведения искусственной вентиляции легких и т. п.

В подавляющем большинстве случаев релаксанты вводят внутривенно. Все антидеполяризующие релаксанты вызывают расслабление мускулатуры постепенно, в течение нескольких минут. Иногда можно заметить, как сначала расслабляются мышцы конечностей, затем брюшной пресс, межреберные мышцы и диафрагма. При введении больших доз такой последовательности можно не заметить, но практически всегда наступает плавно, без предшествующих подергиваний.

Мышечные релаксанты, обеспечивая один из наиболее трудно достигаемых компонентов анестезии (расслабление мускулатуры), позволяют проводить операции под поверхностным наркозом, при котором концентрация анестетика в крови низкая, не опасная для больного.

Большой опыт анестезиологов свидетельствует, что при применении миорелаксантов можно под закисью азота проводить самые большие и сложные оперативные вмешательства на органах грудной клетки и брюшной полости. При этом иногда приходится для усиления обезболивающих свойств закиси азота добавлять небольшие дозы , или .

Мышечные релаксанты позволяют проводить операции при значительно меньших концентрациях , фторотана, пентрана и других наркотических средств. Этим самым они значительно улучшают течение наркоза и посленаркозного периода. При этом не угнетаются жизненные функции организма и компенсаторные реакции. Поэтому применение мышечных релаксантов показано при всех больших и длительных операциях во всех областях человеческого тела, для проведения которых в обычных условиях требуется глубокий наркоз. При длительных операциях на органах , на легких, при аневризмах, больших ортопедических операциях, в особенности у людей с заболеваниями сердца, миорелаксанты позволяют ограничиться минимальным количеством анестетика при оптимальном насыщении кислородом. Расслабление мышц само по себе облегчает производство многих операций.